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消退素與牙周病關系的研究進展文章

來源:牙體牙髓牙周病學雜志 / 日期:04-20 / 閱讀量:5578次

菌斑生物膜是牙周病的始動因子,當牙周組織受到菌斑微生物的入侵時,不僅可直接損害牙周組織,還可能激活機體的免疫系統,從而導致促炎介質如蛋白酶、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-6、IL-8、前列腺素等大量釋放,并在這些介質的共同作用下,刺激骨的吸收和誘導組織降解,最終造成牙周組織破壞。

消退素是一種新型內源性抗炎和促炎癥消退介質,其不僅能通過抑制中性粒細胞的募集和移行而促進中性粒細胞的清除,同時還能抑制炎癥因子的表達和增強吞噬細胞的功能,從而起到促進炎癥消退的作用。此外,消退素還具有預防骨吸收,誘導骨重建,減緩腫脹,減輕炎性疼痛等生物學作用。本文就消退素與牙周病關系的研究進展作一綜述。

1.消退素的分類與合成

消退素主要分為E類(resolvin E,RvE)和D類(resolving D,RvD)。E類消退素(包括RvE1和RvE2)來源于二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA),在血管內跨細胞中由阿司匹林乙酰化環氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)和5-脂加氧酶(5-lipoxygenase,5-LOX)催化合成。D類消退素來源于二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA),共有8種,分別為RvD1~RvD4、AT-RvD1~AT-RvD4;其中RvD1~RvD4為炎癥消退過程中的自然產物,由15-脂加氧酶(15-LOX)參與催化合成,而AT-RvD1~AT-RvD4則需在非甾體類抗炎藥阿司匹林同時存在時才能合成,即阿司匹林乙酰化COX-2參與催化,稱為阿司匹林觸發的RvD(aspirin-triggered Rv D,AT-RvD)。

2.消退素與牙周病關系的研究

2.1消退素對牙槽骨的保護作用

Hasturk等通過絲線結扎法誘導新西蘭大白兔下頜第二前磨牙牙周炎模型,并每周3次局部應用RvE1,6周后通過形態測定分析和影像學觀察發現,RvE1能顯著抑制牙槽骨的吸收;組織學觀察發現,牙槽骨周圍的破骨細胞(OC)數量明顯減少、軟組織炎癥明顯減輕。此后,Hasturk等又對RvE1與前列腺素2(PGE2)、白三烯(LTB4)進行了比較研究,結果顯示,RvE1除能減少牙槽骨的OC數量外還能促進成骨細胞活躍,并具有促進牙槽骨、牙周膜、牙骨質再生的作用。

LeeCT的研究也發現,RvE1具有骨保護作用和抑制炎癥因子的功能。然而,RvE1是直接作用于破骨細胞還是通過調節相關炎癥因子而達到調節骨代謝的作用尚不明確。Herrera等通過體外研究發現,RvE1可直接與OC表面的BLT1受體結合,并通過減少NF-κB的p50亞單位的核易位或Akt的磷酸化途徑而抑制OC的分化成熟,從而減少骨的吸收。Yuan等報道,ResolvinD1(RvD1)也同樣具有較強的抑制破骨細胞分裂的作用,但與RvE1的作用機制可能有差異。而Gao等的研究則發現,RvE1可直接作用于骨組織的chemR23受體,從而調節OC的分化并誘導骨的重建。RANKL(receptor activator of NF-kB Ligand)和骨保護素(osteoprotegerin,OPG)是來源于成骨細胞和骨髓干細胞調節OC分化的介質,其中RANKL是OC分化的主信號,而OPG則能拮抗RANKL。

據此Gao等認為,RvE1能通過促進OPG的表達而影響體內RANKL/OPG的比率,并進而抑制OC的分化,減少OC數量和骨吸收;但對于骨的再生,RvE1并不能直接促進成骨細胞的分化,而可能是通過調節OPG的表達而起間接作用。

2.2消退素與牙齦卟啉單胞菌

牙齦卟啉單胞菌是牙周病、尤其是慢性牙周炎病變區或活動部位最主要的優勢菌,也是目前公認的牙周致病菌。該菌能阻斷防御反應的關鍵步驟,如抑制白細胞的貼壁及其向血管外游走等。此外,牙齦卟啉單胞菌或其脂多糖還能抑制多種白細胞趨化因子的表達,從而逃避或抑制宿主對細菌的先天性免疫反應,并釋放大量的毒力因子。Dornelles等將牙齦卟啉單胞菌脂多糖注入鼠爪誘發炎癥,并分別比較了地塞米松、英夫利昔單抗、RvE1對其炎癥的抑制效果,結果顯示,3者對炎癥水腫均有明顯抑制作用,但以RvE1最顯著;RvE1對TNF-α及髓過氧物酶(myeloperoxidase,MPO)的抑制作用也優于另兩者(該實驗未發現英夫利昔單抗對TNF-α和MPO有顯著抑制作用)。Khaled等的研究則發現,RvD1能減輕牙齦卟啉單胞菌上清液對人牙齦成纖維細胞(HGFS)的細胞毒性,并顯著降低牙齦卟啉單胞菌上清液處理HGFS后GRO、MCP-1、TGF-β1等炎癥因子的表達水平;提示,RvD1可能會降低牙齦卟啉單胞菌誘發牙周炎癥的能力。

Herrera等在研究RvE1對野生型大鼠、糖尿病大鼠、過表達RvE1受體大鼠及過表達RvE1受體糖尿病大鼠的作用時發現:野生型大鼠組、過表達RvE1受體大鼠組和過表達RvE1受體糖尿病大鼠組的中性粒細胞對牙齦卟啉單胞菌的吞噬作用均顯著優于糖尿病大鼠組;以上實驗結果說明,糖尿病大鼠的中性粒細胞功能受損,而RvE1則可以修復中性粒細胞對牙齦卟啉單胞菌的吞噬功能。該結果提示,當存在免疫應答缺陷性糖尿病和牙周病時,應用相關激動劑有可能改善其免疫應答反應,從而達到治療目的。

2.3消退素的促炎癥消退作用

多項研究表明,消退素具有抑制白細胞的浸潤和移行、抑制促炎因子的產生并促進其清除、增強巨噬細胞的吞噬功能等作用,從而達到抗炎和促炎癥消退作用。消退素對炎性疾病,如哮喘、膿毒癥及視網膜病變等均顯示出了良好的抗炎和促炎癥消退的作用。由于牙周炎屬于多種炎癥介質介導的慢性炎癥性疾病,因此,消退素也有可能通過上述機制而促進其炎癥的消退。局限性侵襲性牙周炎(Localized Aggressive Periodontitis,LAP)是牙周炎的類型之一,與普通慢性牙周炎不同,LAP多表現出異常的PMN功能亢進、趨化失調、吞噬異常,因而無法清除入侵的細菌。

在LAP患者的外周血循環中,血小板、PMN、單核細胞等均表現出功能亢進,且血小板-白細胞凝集物增加,吞噬細胞的功能減弱。有研究發現,RvE1不僅能抑制LAP的PMN功能,而且還能修復吞噬細胞的吞噬缺陷。提示,RvE1可能具有改善和調節LAP患者免疫應答的作用,并由此而達到治療效果。而Damgaard等通過對10名LAP患者的外周血中性粒細胞進行體外研究,未發現RvE1對細胞內活性氧(ROS)的含量及TNF-α、IL-6、趨化因子8(CXCL8)、CC趨化因子配體2(CCL2)等炎癥因子水平有影響,僅在無紅細胞組中對ROS的形成有抑制趨勢。

3.其他

有研究發現,動脈粥樣硬化與炎性疾病相關,而牙周炎作為慢性炎癥性疾病,可以促進動脈粥樣板塊的形成。動物研究發現,口腔局部應用RvE1不僅能減輕牙周炎癥,還可以減少動脈粥樣硬化板塊的形成,同時還可減少全身C反應蛋白的水平。

綜上所述,消退素具有多種生物學功能,不僅在炎癥動物模型中表現出強抗炎作用,還在牙周炎動物模型中表現出對牙周組織的保護及促重建作用。因此,人工合成消退素有望成為具有開發前景的抗炎新藥,并應用于牙周病及其他炎性相關疾病。


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